食品安全性毒理學評價程序（試行）【2016-11-04廢止】

發布日期：2019-07-14 20:37:30 來源：互聯網

發布單位	衛生部 衛生部	發布文號	暫無
發布日期	1985-12-01	生效日期	暫無
有效性狀態		廢止日期	2016-11-04
備注	本法規已廢止，依據請查看：國家衛生計生委關于宣布失效第二批委文件的決定(國衛辦發〔2016〕59號)

　　（衛生部1985年12月1日頒布實施）

　　前 言

　　為了保障廣大消費者的健康，對于直接和間接用于食品的化學物質進行安全性評價是一項極為重要的任務。

　　根據目前我國的具體情況，制定一個統一的食品安全性毒理學評價程序，將有利于推動此項工作的開展，也便于將彼此的結果進行比較，隨著科學技術和事業的發展此程序將不斷得到修改完善。

　　目 的

　　為我國食品安全性毒理學評價工作提供一個統一的評價程序和各項實驗方法，為制定食品添加劑的使用限量標準和食品中污染物及其他有害物質的允許含量標準，并為評價新食物資源，新的食品加工、生產和保藏方法，提供毒理學依據，特制定本程序。

　　適用范圍

　　一、用于食品生產、加工和保藏的化學和生物物質，如食品添加劑，食品加工用微生物等。

　　二、食品生產、加工、運輸、銷售和保藏等過程中產生和污染的有害物質，如農藥殘留、重金屬、生物毒素、包裝材料溶出物、放射性物質和洗滌消毒劑（用于食品容器和食品用工具）等。

　　三、新食物資源及其成份。

　　四、食品中其他有害物質。

　　總 則

　　在評價一種物質的安全性時，應全面考慮以下幾方面的因素，以進行綜合評價：

　　一、化學結構：可以根據化學結構預測其毒性。

　　二、理化性質和純度：試驗樣品必須符合既定的生產工藝、配方和理化性質。其純度應與實際應用的相同。需要鑒別其毒性作用系該物質本身的作用還是雜質的作用，或進行其它特殊試驗時可用純品。必要時應考慮雜質的毒性。如農藥，一般用原藥，但對我國創制的新農藥，則應同時用純品和原藥進行試驗。

　　三、人的可能攝入量：除一般人群的攝入量外，還應考慮特殊和敏感人群（如兒童、孕婦及高攝入量人群）。

　　四、人體資料：由于存在著動物與人之間的種屬差異，在將動物試驗結果推論到人時，應盡可能收集人群接觸受試物后的反應資料，如職業性接觸和意外事故接觸等。志愿受試者體內的代謝資料對于將動物試驗結果推論到人具有重要意義。

　　五、動物毒性試驗和體外試驗資料：即本程序（試行）所列的各項試驗。雖然這些試驗有不少缺陷，但是目前技術水平下所得到的最重要的資料，也是進行評價的主要依據。在試驗得到陽性結果，而且結果的判定涉及受試物能否應用于食品時，需要考慮結果的重復性和劑量一反應關系。在結果有爭議或本程序規定的第三或四階段試驗中出現陽性結果時，需由有關專家進行評議，以決定是否需要重復試驗。

　　六、代謝試驗的資料：代謝研究是對化學物質進行毒理學評價的一個重要方面，因為不同化學物質在代謝方面的差別，往往對毒性作用的影響很大。在毒性試驗中，原則上應盡量使用與人具有相同代謝途徑的動物種系來進行較長期的試驗。研究受試物在實驗動物和人體內吸收、分布、排泄和轉化方面的差別，這對于將動物實驗結果比較正確地推論到人具有重要意義。雖然目前多數單位開展代謝試驗的技術和條件方面尚有困難，還不能要求對所有受試物都進行全面的代謝研究，但應盡量創造條件，爭取開展這方面的工作，并逐步使之完善。

　　七、綜合評價：在進行最后評價時，必須在受試物可能對人體健康造成的危害以及其可能的有益作用之間進行權衡。其結果不僅取決于科學試驗資料，而且與當時的科學水平以及社會、政治因素有關。因此，隨著時間的推移，很可能結論也不同。

　　對于已在食品中應用了相當時間的物質，對接觸人群進行流行病學調查具有重大意義。但往往難以獲得劑量和反應關系方面的可靠資料。對于新化學物質，則只能依靠動物試驗和其他實驗研究資料。然而，即使有了完整和詳盡的動物試驗資料和一部分人類接觸者的流行病學研究資料，由于人類的個體差異，也很難作出能保證每個人都安全的評價。所謂絕對的安全實際上是不存在的。根據上述的材料，進行最終的評價時，應全面權衡其利弊和實際可能，從確保發揮該物質的最大效益以及對人體健康和環境造成最小的危害的前提出發作出結論。

　　八、對任何化學物質的評價都是在一定時間條件下進行的。隨著情況的不斷改變和研究工作的不斷進展而需要修改。對已通過評價的化學物質，如有新的不同結論的試驗報告，則應組織有關專家進行重新評定。

　　毒理學評價程序

　　本程序包括四個階段，即急性毒性試驗，蓄積毒性和致突變試驗，亞慢性毒性（包括繁殖、致畸）試驗和代謝試驗，慢性毒性（包括致癌）試驗。

　　凡屬我國創制的新化學物質，一般要求進行四個階段的試驗。特別是對其中化學結構提示有慢性毒性或致癌作用可能者，產量大、使用面積廣、攝入機會多者，必需進行全部四個階段的試驗。同時，在進行急性毒性、９０天喂養試驗和慢性毒性（包括致癌）試驗時，要求用兩種動物。

　　凡屬與已知物質（指經過安全性評價并允許使用者）的化學結構基本相同的衍生物，則可根據第一、二、三階段試驗的結果，由有關專家進行評議，決定是否需要進行第四階段試驗。

　　凡屬我國仿制的而又具有一定毒性的化學物質，如多數國家已允許使用于食品，并有安全性證據，或世界衛生組織已公布每人每日允許攝入量（即ＡＤＩ，以下簡稱日許量）者，同時生產單位又能證明我國產品的理化性質、純度和雜質成份及含量均與國外產品一致，則可以先進行第一、二階段試驗。如試驗結果與國外相同產品一致，一般不再繼續進行試驗，可進行評價。如評價結果允許用于食品，則制定日許量。凡在產品質量或試驗結果方面與國外資料或產品不一致，則應進行第三階段試驗。

　　對以下各類物質，可根據不同情況進行試驗：

　　一、農藥

　　按農牧漁業部頒布的農藥登記規定的要求進行。對于由一種原藥配制的各種商品，一般不分別對各種商品進行毒性試驗。凡將兩種或兩種以上已經國家批準使用的原藥混合而制成的農藥，則應先進行急性聯合毒性試驗。如結果表明無協同作用，則按已頒布的個別農藥的標準進行管理。如有明顯協同作用，則需在完成第一、 二、三階段的毒理學試驗后，才能進行評價。對于進口農藥，除按規定向農牧漁業部提交已有的毒理學資料外，需對進口原藥進行第一、二階段試驗。然后，由有關專家進行評議。

　　二、食品添加劑

　　（一）香料：鑒于食品中使用的香料品種多、化學結構很不相同，但用量很少，在評價時可參考國際組織和國外的資料和規定，分別決定需要進行的試驗：

　　１．凡屬世界衛生組織已建議批準使用或已制定日許量者，以及香料生產者協會（ＦＥＭＡ）歐洲理事會（ＣＯＥ）和國際香料工業組織（ＩＯＦＩ）等四個國際組織中的兩個或兩個以上允許使用的，在進行急性毒性試驗后，參照國外資料或規定進行評價。

　　２．凡屬資料不全或只有一個國際組織批準的，先進行急性毒性試驗和本程序所規定的致突變試驗中的一項；然后由有關專家進行評議，以決定是否需進一步試驗。

　　３．凡屬尚無資料可查或國際組織沒有列入允許使用范圍的，先進行第一、二階段試驗，然后，由有關專家進行評議，以決定是否需進一步試驗。

　　４．從食用動植物可食部分提取的天然香料，則一般不進行毒理學試驗。

　　（二）其他食品添加劑：

　　１．凡屬毒理學資料比較完整，且世界衛生組織已公布日許量或不需要規定日許量者，要求進行爭性毒性試驗和一項致突變試驗。

　　２．凡屬有一個國際組織或國家批準使用，但世界衛生組織未公布日許量或資料不完整者，在進行第一、二階段試驗后，再由有關專家評議是否需要繼續進行試驗。

　　３．對于天然食品添加劑，凡屬新品種，要求進行第一、二、三階段試驗；凡屬國外已批準使用的，則進行第一、二階段試驗。

　　（三）進口食品添加劑：要求進口單位提供毒理學資料，由口岸所在省、市、自治區一級食品衛生監督檢驗機構決定是否需要進行試驗，并報衛生部食品衛生監督檢驗所。

　　三、高分子聚合物食品包裝材料和食具容器

　　對個別成份（單體）和成品（聚合物）分別評價。對個別成份應進行第一、二階段試驗。對成品則根據其成型品在百分之四醋酸溶出試驗（方法見中華人民共和國國家標準食品衛生檢驗方法理化部分ＧＢｎ—８０聚乙烯成型品衛生標準的分析，１９８４）中所得殘渣的多少來決定需要進行的試驗。

　　如系我國新創制的產品，其蒸發殘渣量：

　　≥３０ＰＰｍ，不合格，不進行毒理學試驗；

　　２０～＜３０ＰＰｍ，進行第一、二、三、四階段試驗；

　　１０～＜２０ＰＰｍ，進行第一、二、三階段試驗；

　　５～＜１０ＰＰｍ，進行第一、二階段試驗；

　　＜５ＰＰｍ，進行急性毒性試驗和一項致突變試驗。

　　如系兩個或兩個以上經濟比較發達的國家已允許使用的產品，其蒸發殘渣量：

　　≥３０ＰＰｍ，不合格，不進行毒理學試驗；

　　１０～＜３０ＰＰｍ，進行第一、二階段試驗；

　　＜１０ＰＰｍ，進行急性毒性試驗和一項致突變試驗。

　　四、合成橡膠制品

　　對個別成份（單體）和成品（聚合物）分別評價。對個別成份應進行第一、二階段試驗。對成品則根據其成型品在百分之四醋酸溶出試驗（方法見中華人民共和國國家標準食品衛生檢驗方法理化部分ＧＢｎ—８０聚乙烯成型品衛生標準的分析，１９８４）所得殘渣的多少來決定需要進行的試驗。

　　如系我國新創制的產品，其蒸發殘渣量：

　　≥１２０ＰＰｍ，不合格，不進行毒理學試驗；

　　６０～＜１２０ＰＰｍ，進行第一、二、三、四階段試驗；

　　＜６０ＰＰｍ，進行第一、二、三階段試驗。

　　如系兩個或兩個以上經濟比較發達的國家已允許使用的產品，則蒸發殘渣量：

　　≥１２０ＰＰｍ，不合格，不進行毒理學試驗；

　　６０～＜１２０ＰＰｍ，進行第一、二階段試驗；

　　＜６０ＰＰｍ，進行急性毒性試驗和一項致突變試驗。

　　五、新食物資源：原則上應進行第一、二、三個階段試驗，以及必要的人群流行病學調查。然后，由有關專家進行評議，決定是否需要進一步試驗。

　　六、輻照食品：按國家科委、衛生部（８２）國科發新字第２２２６號（８２）衛監字第３８號文件進行評價。

　　第一階段：急性毒性試驗

　　目的：

　　一、了解受試物的毒性強度和性質；

　　二、為蓄積性和亞慢性試驗的劑量選擇提供依據。

　　試驗項目：

　　１．用霍恩氏法、機率單位法或寇氏法，測定經口半數致死量（ＬＤ５０）。

　　如劑量達１０克／公斤體重仍不引起動物死亡，則不必測定半數致死量。

　　２．必要時進行七天喂養試驗。以上兩個項目均分別用兩種性別的小鼠或大鼠 。

　　結果判定：

　　１．如ＬＤ５０或七天喂養試驗的最小有作用劑量小于人的可能攝入量的１０倍者，則放棄，不再繼續試驗。

　　２．如大于１０倍者，可進入下一階段試驗。為慎重起見，凡ＬＤ５０在１０倍左右時，應進行重復試驗，或用另一種方法進行驗證。

　　第二階段：蓄積毒性和致突變試驗蓄積毒性試驗（凡急性毒性試驗ＬＤ５０大于１０克／公斤體重者，則可不進行蓄積毒性試驗）

　　目的：了解受試物在體內的蓄積情況。

　　試驗項目：

　　１．蓄積系數法。用兩種性別的大鼠或小鼠，各２０只。

　　２．二十天試驗法。用兩種性別的大鼠或小鼠，每個劑量組雌雄各１０只。以上兩種方法任選一種。

　　結果判定：

　　１．蓄積系數（Ｋ）小于３，為強蓄積性；蓄積系數大于或等于３，為弱蓄積性。

　　２．如１／２０ＬＤ５０組有死亡，且有劑量——反應關系，則為強蓄積性；僅１／２０ＬＤ５０組有死亡，則為弱蓄積性。

　　致突變試驗：

　　目的：對受試物是否具有致癌作用的可能性進行篩選。

　　試驗項目分為以下四類：

　　１．細菌致突變試驗：Ａｍｅｓ試驗或大腸桿菌試驗。

　　２．微核試驗和骨髓細胞染色體畸變分析試驗中任選一項。

　　３．顯性致死試驗：睪丸生殖細胞染色體畸變分析試驗和精子畸形試驗中任選一項。

　　４．ＤＮＡ修復合成試驗。

　　根據受試物的化學結構、理化性質以及對遺傳物質作用終點的不同，并兼顧體外的體內試驗以及體細胞和生殖細胞的原則，在以上四類中選擇三項試驗。

　　結果判定：

　　１．如三項試驗均為陽性，則無論蓄積毒性如何，均表示受試物很可能具有致癌作用，一般應予以放棄。

　　２．如其中兩項試驗為陽性，而又有強蓄積性，則一般應予以放棄；如為弱蓄積性，則由有關專家進行評議，根據受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權衡利弊再作出決定。

　　３．如其中一項試驗為陽性，則再選擇二項其他致突變試驗（包括枯草桿菌試驗、體外培養淋巴細胞染色體畸變分析、果蠅隱性致死試驗、ＤＮＡ合成抑制試驗和姐妹染色單體互換試驗等）。如此兩項均為陽性，則無論蓄積毒性如何，均應予以放棄；如有一項為陽性，而為弱蓄積性，則可進入第三階段試驗。

　　４．如三項試驗均為陰性，則無論蓄積毒性如何，均可進入第三階段試驗。

　　第三階段：亞慢性毒性和代謝試驗

　　亞慢性毒性試驗

　　目的：

　　１．觀察受試物以下同劑量水平較長期喂養對動物的毒性作用性質和靶器官， 并確定最大無作用劑量。

　　２．了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用。

　　３．為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據。

　　４．為評價受試物能否應用于食品提供依據。

　　試驗項目：

　　１．９０天喂養試驗。

　　２．喂養繁殖試驗。

　　３．喂養致畸試驗。

　　４．傳統致畸試驗。

　　前三項試驗可用同一批動物（一般用兩種性別的大鼠。傳統致畸試驗用兩種性別的大鼠和／或小鼠）進行。關于喂養致畸和傳統致畸試驗的選擇，可根據受試物的性質而定。任何一種致畸試驗的結果已能作出明確評價時，不要求作另一種致畸試驗。但在結果不足以作出評價時，或有關專家共同評議后認為需要時，再進行另一種致畸試驗。

　　結果判定：如以上試驗中任何一項的最敏感指標的最大無作用劑量（以毫克／公斤體重計）：

　　１．小于或等于人的可能攝入量的１００倍者，表示毒性較強，應予以放棄。

　　２．大于１００倍而小于３００倍者，可進行慢性毒性試驗。

　　３．大于或等于３００倍者，則不必進行慢性試驗，可進行評價。

　　代謝試驗

　　目的：

　　１．了解在體內的吸收、分布和排泄速度以及蓄積性。

　　２．尋找可能的靶器官。

　　３．為選擇慢性毒性試驗的合適動物種系提供依據。

　　４．了解有無毒性代謝產物的形成。

　　試驗項目：對于我國創制的化學物質或是與已知物質化學結構基本相同的衍生物，至少應進行以下幾項試驗：

　　１．胃腸道吸收。

　　２．測定血濃度，計算生物半減期和其他動力學指標。

　　３．主要器官和組織中的分布。

　　４．排泄（尿、糞、膽汁）。有條件時可進一步進行代謝產物的分離和鑒定。

　　對于世界衛生組織等國際機構已認可或兩個及兩個以上經濟發達國家已允許使用的以及代謝試驗資料比較齊全的物質，暫不要求進行代謝試驗。對于屬于人體正常成份的物質可不進行代謝試驗。

　　第四階段：慢性毒性（包括致癌）試驗

　　目的：

　　１．發現只有長期接觸受試物后才出現的毒性作用，尤其是進行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用。

　　２．確定最大無作用劑量，對最終評價受試物能否應用于食品提供依據。

　　試驗項目：可將兩年慢性毒性試驗和致癌試驗結合在一個動物試驗中進行。用兩種性別的大鼠或小鼠。

　　結果判定：如慢性毒性試驗所得的最大無作用劑量（以毫克／公斤體重計）：

　　１．小于或等于人的可能攝入量的５０倍者，表示毒性較強，應予放棄。

　　２．大于５０倍而小于１００倍者，需由有關專家共同評議。

　　３．大于或等于１００倍者，則可考慮允許使用于食品，并制定日許量。如在任何一個劑量發現有致癌作用，且有劑量反應關系，則需由有關專家共同評議，以作出評價。

　　本程序（試行）內未作具體規定者，凡屬地方產品，由省、自治區、直轄市食品衛生監督檢驗機構征求有關專家意見，確定試驗方案；凡屬全國范圍內銷售的產品，則由省、自治區、直轄市食品衛生監督檢驗機構提出試驗方案后，報衛生部食品衛生監督檢驗所審定。

　　各地按本程序（試行）進行毒理學試驗的單位需由當地省、市、自治區食品衛生監督檢驗機構提名，報請當地衛生行政部門認可，并報衛生部衛生防疫司及衛生部食品衛生監督檢驗所備案。

　　本程序（試行）由中華人民共和國衛生部公布，衛生部食品衛生監督檢驗所負責解釋和說明。